هل سيكون دواء اضطرابات النوم هذا هو الفيلم الكبير القادم؟

عندما وافقت الهيئات التنظيمية الأمريكية على علاج للخدار في أغسطس، توقع بعض الباحثين على الفور مستقبلًا مشرقًا لفئة المركبات التي ينتمي إليها هذا العلاج، والمعروفة باسم منبهات الأوركسين. مثل الكثير من أدوية GLP-1 الرائجة، مثل Ozempic، والتي تمت الموافقة عليها في البداية لعلاج مرض السكري ولكن تم اعتمادها منذ ذلك الحين كعلاجات لحالات أخرى، يبدو أن هذه الأدوية الجديدة قادرة على أكثر من مجرد علاج اضطرابات النوم.

يقول أندرو بلامب، رئيس قسم البحث والتطوير في شركة تاكيدا، وهي شركة الأدوية التي تتخذ من طوكيو مقرا لها، والتي طورت الدواء المعتمد حديثا، المسمى أورزيفول (أوفيبوركستون): “كان مرض السكري قمة جبل الجليد بالنسبة لـGLP-1s، وأنا مقتنع بأن القصة نفسها ستحدث بالنسبة للأوركسين”. “هدفنا الآن هو كشف الحقائق العلمية وفهم ما هو موجود تحت السطح.”

تأتي هذه الإثارة في أعقاب عقود من الأبحاث حول الأوركسينات – الببتيدات التي ينتجها الدماغ والتي لها دور في تعديل عملية التمثيل الغذائي، والمزاج، والشهية، والذاكرة، والأهم من ذلك، دورات النوم واليقظة. الآن، يتسابق العلماء للتوصل إلى أفضل السبل لتطبيق ما وجدوه في العيادة، واستكشاف استخدام منبهات الأوركسين في علاج اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD) والحالات الأخرى التي يتم فيها خلل في الانتباه واليقظة.

يقول لويس دي ليسيا، وهو طبيب نفسي في جامعة ستانفورد في كاليفورنيا، والذي كان من بين أول من تعرفوا على الأوركسينات: «يمكن لأي شخص لم يحصل على ليلة نوم كافية أن يخبرك أن ذلك يؤثر على كل جانب من جوانب حياته تقريبًا». “إنه لأمر مجزٍ جدًا أن يكون لك يد في شيء أدى إلى ظهور عقار يساعد الناس.”

الاكتشافات المزدوجة

كان دي ليسيا عالِمًا ناشئًا بمختبر جديد في معهد سكريبس للأبحاث في سان دييجو، كاليفورنيا، عندما تولى في منتصف التسعينيات مشروعًا شاقًا: تحديد البروتينات التي يتم إنتاجها فقط في أجزاء معينة من الدماغ البشري. وكانت المجموعات في المعهد تقسم مناطق الدماغ لدراستها، واختار دي ليسيا منطقة ما تحت المهاد، وهي منطقة بحجم حبة اللوز تقع في عمق الدماغ.

أنشأ الفريق قائمة من الرناوات الرسولية الخاصة بمنطقة ما تحت المهاد، وهي قطع صغيرة من المواد الجينية التي تحمل تعليمات صنع البروتينات. ومن خلال غربلة القائمة، حدد العلماء زوجًا من الببتيدات العصبية أطلقوا عليها اسم هيبوكريتين 1 و2.1. وبدون علم دي ليسيا، قام باحثون في تكساس، في نفس الوقت تقريبًا، بعزل الببتيدات المكافئة في الفئران، وأطلقوا عليها اسم الأوركسين A وB.2.

كان عالم الأعصاب تاكيشي ساكوراي يعمل في مختبر ماساشي ياناجيساوا، عالم الأحياء الجزيئي الذي كان يعمل آنذاك في المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس في دالاس، عندما تعرفت المجموعة على الأوركسينات لأول مرة. اشتبه الباحثون في أن الببتيدات تنظم التغذية في القوارض، والاسم يأتي من الكلمة اليونانية orexis، وتعني الشهية – ولكن عندما قاموا بمنع إشارات الأوركسين بشكل مصطنع، وجدوا شيئًا غير متوقع.

يقول ساكوراي، الذي يعمل الآن في جامعة تسوكوبا في اليابان: “كانت الحيوانات تنهار فجأة في بعض الأحيان”. يحمل هذا السلوك تشابهًا صارخًا مع السمة المميزة للخدار من النوع الأول لدى البشر: فقدان مفاجئ ومؤقت للتحكم في العضلات يُعرف باسم الجمدة. وبعد المزيد من العمل، توصل الفريق إلى فهم أكثر اكتمالًا لدور الأوركسينات. ويقول: “إن الأوركسين لا يوقظنا ببساطة، بل يحافظ على استقرار اليقظة”.

وبالعودة إلى كاليفورنيا، كان الباحثون يقومون بالمزيد من الاكتشافات. كان إيمانويل مينوت، المتخصص في طب النوم بجامعة ستانفورد، وزملاؤه أول من حدد طفرة في الجين الذي يشفر مستقبل الأوركسين 2 باعتباره العامل المسؤول عن علاج اضطرابات النوم. سبب الخدار الكلاب3. وفي دراسة أجريت على أشخاص مصابين بالخدار من النوع الأول وقد توفوا، وجد جيروم سيجل، عالم الأعصاب في جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلوس، وزملاؤه أن أدمغة هؤلاء الأشخاص تعاني دائمًا تقريبًا من فقدان هائل للخلايا العصبية التي تنتج الأوركسينات.4.

إنها مجموعة صغيرة – فقط 70.000 خلية من بين مئات الآلاف في منطقة ما تحت المهاد – ومع ذلك يبدو أنها حاسمة.

يقول سيجل: “بمجرد اختفاء تلك الخلايا العصبية، لا يتمكن الدماغ من إيجاد حل بديل”.

تحويل المعرفة إلى دواء

منذ اللحظة الأولى التي لاحظوا فيها العلاقة بين الأوركسينات والنوم، يقول ساكوراي إنه وفريقه أدركوا الإمكانات العلاجية. وفي غضون سنوات قليلة، فعلت شركات الأدوية نفس الشيء.

بدأت التحقيقات الأولى في شركة تاكيدا في أواخر العقد الأول من القرن الحادي والعشرين كمشروع خاص. كان لأحد الفنيين هناك صديق مصاب بالخدار من النوع الأول، وبدأ في البحث عن جزيء يمكنه الارتباط بمستقبلات الأوركسين واستعادة دورة النوم والاستيقاظ الطبيعية.

عندما قام الفني بفحص مكتبات تاكيدا بحثًا عن جزيء يفي بالمعايير، عاد مرشح واحد فقط، يسمى TAK-925. يقول بلامب إن المضي قدمًا في ذلك سيكون بمثابة مخاطرة. “لا يمكن لأي كيميائي بكامل قواه العقلية أن يبدأ برنامجًا لاكتشاف الأدوية بضربة واحدة.”

ومع ذلك، قام باحثو تاكيدا بتجربته وكان أداء الجزيء جيدًا في الحيوانات. وعندما أطلقت الشركة أول تجربة بشرية في عام 2017، اصطحب الفني صديقته إلى مركز الدراسة حتى تتمكن من المشاركة. اتصل ببلومب على الفور، قائلًا إن الدواء يبدو مفيدًا لها. يقول بلامب: “يمكنه معرفة ذلك فقط من خلال التحدث معها”.

يعتمد Orzeyful، الذي حصل الآن على موافقة في ثلاث دول، على الأساس الذي وضعه TAK-925 وغيره من المرشحين الأوائل. ويعد هذا الدواء تحسنا ملحوظا في العلاجات الحالية التي تخفي فقط أعراض المرض وغالبا ما تأتي مع آثار جانبية حادة.

يقول ميننو، الذي قاد تجارب تاكيدا في المراحل الأخيرة، إن الناس يقولون إنه “بعد تناول هذا الدواء، فجأة أصبحوا يعرفون حقيقة معنى أن يكونوا مستيقظين”.

GLP-1 القادم؟

وبموافقة أورزيفول، يتسابق المنافسون الآن للاستفادة من السوق العالمية لأدوية الخدار، التي يتوقع المحللون أن تصل قيمتها إلى 6.4 مليار دولار أمريكي بحلول عام 2031. ويؤثر الخدار – كلا النوعين الأول والثاني، والذي لا يرتبط بموت الخلايا العصبية المنتجة للأوركسين – على ما يقرب من ثلاثة ملايين شخص في جميع أنحاء العالم، وتشير التقديرات إلى أن العديد من الحالات الأخرى لا يتم الإبلاغ عنها أو يتم تشخيصها بشكل خاطئ.